Сенсор находит укрытия для репликации вирусов внутри клеточных мембран
Некоторые РНК-вирусы скрываются внутри клетки, чтобы создавать свои копии, но фермент-"детектив" может быть настроен на их обнаружение. Небольшая вариация в геномном коде позволяет клеткам некоторых людей производить этот сенсор.
Многие вирусы с позитивной цепью РНК используют общую стратегию, чтобы избежать обнаружения иммунной системой клетки. Среди них — вирус SARS-CoV-2, флавивирусы (например, вирусы Западного Нила и Зика), а также пикорнавирусы, вызывающие полиомиелит и некоторые воспаления сердца и мозга.
Попав в клетку, эти вирусы захватывают часть внутриклеточной мембраны в системе мембран, формирующих компартменты клетки. Они используют этот модифицированный органоид как укрытие для собственной репликации, что защищает их вирусные продукты от большинства врождённых иммунных сенсоров клетки.
Новое исследование показывает, как вариант фермента олигоаденилатсинтетазы 1 (OAS1 p46) нацеливается на такие укрытия вирусов. Сенсоры семейства OAS активируются интерфероном для поиска РНК-вирусов или их локаций, что помогает клетке защищаться.
Хотя важность белков OAS в активации фермента, расщепляющего вирусную РНК, хорошо документирована, мало известно о том, как отдельные белки OAS обеспечивают такую широкую противовирусную активность.
Большинство клеточных сенсоров РНК-вирусов обнаруживают вирусы в цитозоле. В отличие от них, изоформа белка OAS1 p46 нацелена на эндомембранную систему, особенно на эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи.
Изоформа OAS1 p46 также пренилирована — биохимическая модификация, которая позволяет этому белку перемещаться к мембранам. Дополнительные аминокислоты на С-конце белка также усиливают его противовирусную активность.
"Нацеливание врождённых РНК-сенсоров на эндомембранную систему может усилить их способность чувствовать РНК, генерируемую вирусами, которые используют эти компартменты для репликации", — отметили исследователи в статье в eLife.
Авторы обнаружили, что локализация изоформы OAS1 p46 на этих мембранах улучшает доступ клеточных вирусных сенсоров к местам репликации вирусов. Это, в свою очередь, усиливает противовирусную активность против РНК-вирусов, использующих тактику скрытой репликации в мембранах.
"Наш вирусологический анализ показывает, что изоформа OAS1 p46 обладает пан-антивирусной активностью против множества вирусов с позитивной цепью РНК, включая флавивирусы, пикорнавирусы и SARS-CoV-2", — отметил старший автор работы Рам Саван.
Учёные также проанализировали генетику человека, стоящую за изоформой OAS1 p46, и преимущества этого генетического варианта, изучив образцы пациентов с COVID-19.
"В этом исследовании мы идентифицировали причинный однонуклеотидный вариант в гене олигоаденилатсинтетазы 1, который предсказывает тяжесть COVID-19", — отметил Саван.
Генетические данные показали сильную ассоциацию аллеля A (продуцирующего изоформу белка OAS1 p42) с тяжёлым течением COVID-19, требующим искусственной вентиляции лёгких. С другой стороны, аллель G (продуцирующий белок OAS1 p46) защищает от тяжёлой формы COVID-19. Результаты, полученные на пациентах из северо-западной части Тихого океана, были воспроизведены в более крупной европейской когорте.
Учёные пришли к выводу, что нацеливание на эндомембраны жизненно важно для противовирусного действия OAS1 против определённых типов патогенов, уклоняющихся от иммунитета. Контроль репликации SARS-CoV-2 на ранних стадиях инфекции через действие изоформы OAS1-p46 является важным фактором снижения тяжести заболевания COVID-19.