Инженерные вирусы могут бороться с устойчивостью к лекарствам
В борьбе с устойчивостью к антибиотикам многие ученые пытаются использовать естественные вирусы-бактериофаги, которые могут инфицировать и убивать бактерии.
Бактериофаги убивают бактерии механизмами, отличными от антибиотиков, и могут нацеливаться на конкретные штаммы, что делает их привлекательным вариантом для преодоления множественной лекарственной устойчивости. Однако быстро найти и оптимизировать четко определенные бактериофаги для использования против бактериальной цели сложно.
В новом исследовании биологические инженеры MIT показали, что могут быстро программировать бактериофаги для уничтожения разных штаммов E. coli, создавая мутации в вирусном белке, который связывается с клетками-хозяевами. Эти сконструированные бактериофаги также с меньшей вероятностью вызывают устойчивость у бактерий.
Сконструированные вирусы
FDA одобрило несколько бактериофагов для уничтожения вредных бактерий в пище, но они не получили широкого распространения для лечения инфекций, так как поиск естественных фагов, нацеленных на нужный тип бактерий, может быть трудным и длительным процессом.
Чтобы упростить разработку таких методов лечения, лаборатия Тимоти Лу работала над созданием инженерных вирусных "каркасов", которые можно легко адаптировать для нацеливания на разные бактериальные штаммы или механизмы устойчивости.
В 2015 году исследователи использовали фаг из семейства T7, который естественным образом убивает E. coli, и показали, что могут запрограммировать его нацеливаться на другие бактерии, заменяя гены, кодирующие белки хвостовых фибрилл, которыми фаги прикрепляются к рецепторам на поверхности клеток-хозяев.
В новом исследовании они разработали стратегию, позволяющую быстро создавать и тестировать гораздо большее количество вариантов хвостовых фибрилл.
Зная из предыдущих исследований структуры фибрилл, что белок состоит из сегментов бета-слоев, соединенных петлями, они решили систематически мутировать только аминокислоты, формирующие петли, сохраняя структуру бета-слоев.
Они создали фаги с примерно 10 000 000 различных хвостовых фибрилл и протестировали их на нескольких штаммах E. coli, которые эволюционировали для устойчивости к немодифицированному бактериофагу. Один из способов, которым E. coli может стать устойчивой к бактериофагам, — это мутация LPS-рецепторов, приводящая к их укорочению или отсутствию. Однако команда MIT обнаружила, что некоторые из их сконструированных фагов могут убивать даже штаммы E. coli с мутированными или отсутствующими LPS-рецепторами.
Другие цели
Исследователи теперь планируют применить этот подход для нацеливания на другие механизмы устойчивости, используемые E. coli, и надеются разработать фаги, способные убивать другие типы вредных бактерий. Они также заинтересованы в использовании бактериофагов как инструмента для избирательного воздействия на специфические штаммы бактерий в кишечнике человека, вызывающие проблемы со здоровьем.