Изучен механизм токсичности при побочных реакциях на антибиотики
Приём антибиотиков, например пенициллина, может привести к редкому, но тяжёлому побочному эффекту — геморрагической диарее. Это связано с энтеротоксином тиливалином, который продуцирует обычная кишечная бактерия. Австрийские учёные детально изучили путь биосинтеза этого токсина. Результаты опубликованы в журнале Angewandte Chemie.
Приём антибиотиков нарушает баланс кишечной микробиоты. Это может привести к чрезмерному росту устойчивых к антибиотикам бактерий, например Klebsiella oxytoca, которые сами производят токсины. Это вызывает антибиотико-ассоциированный геморрагический колит (AAHC).
Исследователи под руководством Эллен Цехнер из Университета Граца (Австрия) установили:
- Ключевым энтеротоксином является метаболит тиливалин. В высоких дозах он повреждает эпителий кишечника.
- Тиливалин по структуре относится к пирролобензодиазепинам — соединениям, которые изучаются как противоопухолевые агенты.
- Учёные идентифицировали генный кластер синтеза тиливалина и проследили весь путь его биосинтеза.
Важное открытие: Тиливалин, в отличие от своих противоопухолевых аналогов, не повреждает ДНК, так как критический для этого участок молекулы заблокирован индолом. Оказалось, что индол присоединяется на последнем этапе.
- Предшественник без индола был назван тилимицин.
- Тилимицин оказался более сильным цитотоксином, чем конечный тиливалин.
- Финальное присоединение индола к тилимицину происходит спонтанно, без участия ферментов.
"Klebsiella oxytoca способна продуцировать два пирролобензодиазепина с различными функциями в зависимости от доступности индола", — отмечают учёные.
Значение работы:
- Понимание патогенеза AAHC может привести к новым методам лечения и профилактики побочных реакций на антибиотики.
- Необычный биосинтетический путь в Klebsiella oxytoca может вдохновить на разработку новых подходов к производству противоопухолевых препаратов.