Как фермент cGAS удерживается в "бутылке"
В клетках высших организмов обнаружение ДНК в цитоплазме запускает иммунную реакцию. Фермент, который чувствует "неправильно расположенную" ДНК, также находится в ядре, но ядерная ДНК такого эффекта не вызывает. Исследователи из LMU выяснили, почему это происходит.
Основная часть ДНК в клетках высших организмов находится в ядре. Появление ДНК в цитоплазме иммунная система воспринимает как сигнал о наличии патогенов. На такую "заблудившуюся" ДНК реагирует фермент cGAS. Ранее считалось, что cGAS находится исключительно в цитоплазме.
Однако недавние исследования показали, что этот белок в основном локализован в ядре клетки. Это ставит вопрос: что мешает cGAS связываться с ядерной ДНК и запускать аутоиммунную реакцию? Команда ученых из Генцентра LMU под руководством профессора Карла-Петера Хопфнера, в сотрудничестве с профессором Файтом Хорнунгом, показала, что характер взаимодействия cGAS с хромосомной ДНК в ядре объясняет, почему система не активируется. Результаты опубликованы в журнале Nature.
При связывании с цитоплазматической ДНК cGAS синтезирует сигнальную молекулу, которая запускает каскад реакций, ведущий к воспалительному ответу. Этот процесс важен для борьбы с инфекциями, но также связан с развитием аутоиммунных заболеваний. Наличие cGAS в ядре казалось противоречивым. "Любопытно, что последние данные указывают: прочное связывание cGAS с белково-ДНК комплексом в ядре — хроматином — критически важно для предотвращения ДНК-обусловленного аутоиммунитета", — говорит Хопфнер.
В хроматине ДНК обернута вокруг белковых дисков — коровых гистонов, образуя нуклеосомы. С помощью крио-электронной микроскопии ученые выяснили, что cGAS связывается исключительно с белковым компонентом хроматина и не взаимодействует с самой ДНК. "Это было большим сюрпризом", — говорит соавтор работы Карина де Оливейра Манн. — "Более того, такой способ связывания блокирует сайт распознавания ДНК на cGAS. В результате фермент остается неактивным в ядре, даже когда nearby ДНК становится доступной для других белков в процессе активации генов. Парадоксально, но это означает, что хроматин, удерживая фермент в неактивном состоянии, служит для него резервуаром".
Наиболее эффективно cGAS ингибируется в менее плотно упакованных областях хроматина, где находятся большинство генов. "Это может объяснить, почему cGAS активируется в так называемых микроядрах в цитоплазме, где хроматин, как считается, упакован очень плотно", — отмечает Хопфнер. Микроядра состоят из фрагментов хромосом, окруженных ядерной оболочкой, и образуются при ошибках в делении клеток опухолей или при повреждении ДНК ионизирующим излучением.
"Наше исследование — важный шаг в понимании того, как cGAS взаимодействует с хроматином, и поможет прояснить воспалительную реакцию, запускаемую этим ферментом при раковых и аутоиммунных заболеваниях", — заключает Хопфнер.