Учёные определили секретное генетическое оружие Clostridium difficile

Исследователи из Школы общественного здравоохранения Научного центра здоровья Техасского университета в Хьюстоне определили местоположение генов, контролирующих выработку токсинов, которые вредят людям, инфицированным бактерией Clostridium difficile. Этот генный локус, agr1, является частью системы сигнальной коммуникации, которая производит небольшую молекулу. Эта молекула, в свою очередь, даёт сигнал остальной популяции бактерий включить гены токсинов.

Clostridium difficile вызывает тяжёлые диарейные заболевания, производя токсины; наиболее вирулентными являются Токсин А и Токсин В. Ведущий исследователь, молекулярный микробиолог Чарльз Дарко, изучающий эту бактерию с 2007 года, отмечает, что ранее роль agr1 в инфекциях C. difficile (CDI) была неизвестна. Результаты его группы, сочетающие генетический анализ C. difficile с экспериментами на мышах, указывают на новый способ лечения болезни — путём блокирования этой системы сигнальной коммуникации и остановки производства токсинов.

C. difficile устойчива к большинству доступных антибиотиков. «Стало важным разработать неантибиотическую терапию для этой угрожающей жизни инфекции», — говорит Дарко. «Мы обнаружили путь, на который можем нацелиться мы и другие исследователи, чтобы разработать неантибиотическую терапию для инфекций C. difficile».

В норме C. difficile обитает в кишечнике — как человека, так и животных — как один из многих безвредных видов бактерий. Но когда человек проходит длительную антибиотикотерапию, лекарство может уничтожить полезные виды бактерий, которые сдерживают C. difficile. В результате бактерии процветают, производят токсины и вызывают проблемы. У некоторых людей наблюдаются лишь лёгкие симптомы; для других инфекция смертельна. Она вызывает ряд опасных диарейных заболеваний и токсический мегаколон. Наибольшему риску заражения подвержены люди в больницах и учреждениях длительного ухода. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, в 2011 году CDI вызвали почти 500 000 инфекций и убили около 29 000 человек.

CDI печально известны сложностью лечения, а с начала XXI века инфекции увеличились по тяжести и количеству, особенно среди пожилых пациентов. Врачи обычно назначают один из трёх антибиотиков, но у пациентов развивается резистентность к этим методам лечения. Инфекции рецидивируют в 25–30% случаев. Дарко заявляет, что инфекция C. difficile — это проблема общественного здравоохранения, и поиск неантибиотического метода лечения CDI имеет критическое значение.

«Бактерии всегда находят способ выжить, когда находятся под давлением, чтобы умереть», — говорит Дарко. В настоящее время он разрабатывает пероральный препарат, который не будет убивать бактерии. Вместо этого он будет инактивировать токсины и выводить из строя механизм производства токсинов у C. difficile, нацеливаясь на пути, регулируемые agr1.

В прошлом году в связанном исследовании, опубликованном в mBio, Дарко и его коллеги определили, что система сигналинга кворума accessory gene regulator (Agr) отвечает за контроль синтеза токсинов. Новое исследование развивает эту работу, идентифицируя ответственные гены внутри системы.

Исследователи начали с изучения agr1 и agr2 — двух генетических локусов, связанных с системой сигналинга Agr. Agr1 присутствует в геномах каждого секвенированного штамма C. difficile, а agr2 — нет. Затем они обнаружили, что мыши, инфицированные мутантом C. difficile, у которого был удалён локус agr1, не производили токсины и не вызывали болезнь, хотя бактерия всё ещё колонизировала кишечник животных. Дарко отмечает, что agr2 не связан с токсинами, и он планирует сообщить о его роли в будущей публикации.