Загадочный ген, помогающий мышам выживать при вирусных инфекциях
Исследователи из Университета Нового Южного Уэльса (UNSW Sydney) обнаружили, что конкретный транспозон, или "прыгающий ген", в геноме оказывает глубокое влияние на иммунный ответ на вирусную инфекцию.
Результаты, полученные на мышах и опубликованные в журнале Nature, дают новую информацию о регуляции иммунной системы и могут иметь последствия для лечения вирусных инфекций, способных вызывать гиперактивный иммунный ответ.
"Это ясно показывает, что транспозон может контролировать иммунную систему в пользу выживания хозяина после вирусной инфекции, и, вероятно, он был сохранен в геноме именно по этой причине", — говорит старший автор работы, доцент Сесиль Кинг.
До двух третей генома млекопитающих состоит из транспозонов. Однако, помимо общего мнения, что они негативно или позитивно влияют на транскрипцию генов, ученые до конца не понимают их функцию. Чтобы понять её, необходимо наблюдать, что происходит при удалении транспозона из животного, что было сложной задачей из-за их повторяющейся природы.
Команда решила проанализировать влияние транспозонов на иммунную систему, которая является удобной моделью для изучения. Многие транспозоны произошли от ретровирусов, которые, как известно, встраиваются преимущественно в активные гены, часто — гены иммунного ответа.
Исследователи выбрали древний транспозон, так как его сохранение в геноме указывает на возможную функцию. Этот транспозон (Lx9c11) расположен рядом с одним из наиболее активно экспрессируемых генов после вирусной инфекции — из семейства генов Schlafen. Гены Schlafen критически важны: они стимулируют пролиферацию клеток в ответ на вирусы и ингибируют репликацию вируса.
После удаления Lx9c11 из генома мышей, животных инфицировали вирусом Коксаки B4, поражающим поджелудочную железу. Вместо обычного очищения от вируса, мыши, лишенные элемента Lx9c11, погибли.
У этих мышей наблюдался чрезмерный иммунный ответ, аналогичный редким случаям при тяжелом гриппе и более частым при тяжелом течении COVID-19. У них были выявлены:
- Повышенное повреждение поджелудочной железы.
- Инфильтрация клеток в легкие.
- Активация подмножеств иммунных клеток.
- Дисрегуляция уровня глюкозы в крови.
- Потеря веса и летальность.
Данные указали, что летальность была вызвана реакцией самого организма (хозяина). Однако, когда транспозон Lx9c11 вернули другим инфицированным мышам, они пережили инфекцию.
Это важное открытие иллюстрирует, насколько жестко регулируется иммунная система: для борьбы с инфекцией нужен сильный ответ, но после элиминации патогена его необходимо быстро подавить, чтобы избежать продолжения повреждения тканей.
В дальнейшем планируется провести полногеномный анализ, чтобы определить роль других транспозонов и выяснить, выполняют ли они аналогичные функции. "Мы думаем, что это будет часто наблюдаемым явлением", — говорит доктор Кинг.
Относительно потенциальных применений: "Можно ли воздействовать на транспозоны лекарствами? Я не думаю, что это невозможно... Например, если заблокировать экспрессию Lx9c11, можно значительно усилить иммунный ответ, но для понимания того, как это может работать, нужно гораздо больше исследований".