Хлоротонилы: раскрыт двойной механизм действия природных антибиотиков против мультирезистентных патогенов
Распространение устойчивости к антибиотикам — одна из главных угроз глобальному здоровью. Для преодоления резистентности необходимы препараты с новыми механизмами действия.
Исследователи из Института фармацевтических исследований Гельмгольца в Саарланде (HIPS) раскрыли механизм действия перспективного класса природных соединений — хлоротонилов. Эти молекулы одновременно атакуют бактериальную мембрану и нарушают синтез белка, что позволяет им преодолевать устойчивость. Результаты опубликованы в Cell Chemical Biology.
Чем чаще применяются антибиотики, тем быстрее патогены развивают механизмы защиты. Это приводит к появлению резистентных штаммов. Для будущего лечения инфекций критически важны антибиотики, нацеленные на иные структуры бактерий, чем существующие препараты.
Один из таких кандидатов был открыт исследователями HIPS в 2008 году у почвенной бактерии Sorangium cellulosum — класс природных соединений хлоротонилы. Они активны против госпитальных патогенов Staphylococcus aureus и Enterococcus faecium, а также возбудителя малярии Plasmodium falciparum, и действуют через ранее неизвестный механизм.
В новом исследовании группа под руководством доктора Дженнифер Херрманн и профессора Рольфа Мюллера выяснила, что хлоротонилы атакуют патогены комбинированно. С одной стороны, они связываются с мембранными липидами, дестабилизируя бактериальную мембрану. С другой — ингибируют два фермента, участвующих в синтезе клеточной стенки и белка.
«Когда хлоротонил связывается с клеточной мембраной, ионы калия начинают неконтролируемо выходить из клетки, — объясняет первый автор работы, доктор Феликс Дешнер. — Это нарушает внутренний баланс клетки: меняется электрический потенциал мембраны, резко падает осмотическое давление, и жизненно важные процессы останавливаются».
В сочетании с ингибированием фосфатазы YbjG и метионинаминопептидазы MetAP функции бактериальной клетки нарушаются настолько сильно, что в итоге наступает её гибель.
Изначально у исследователей были данные об эффективности хлоротонилов, но их мишень и точный механизм оставались неизвестны. Чтобы это выяснить, команда провела обширные эксперименты и создала «профиль» молекулы.
«Мы обнаружили, что хлоротонилы напрямую связываются с липидами, влияя на мембранный потенциал. Это было неожиданно, поскольку такой механизм для антибиотиков наблюдается редко», — отмечает Дешнер.
Изменение мембранного потенциала приводит к немедленной активности, что объясняет быстрый бактерицидный эффект хлоротонилов. Прямое взаимодействие с мембранными липидами также затрудняет для бактерий выработку устойчивости. Если антибиотик нацелен на конкретный фермент, бактерия может производить его больше или изменить его структуру.
Эти варианты не работают для липидов. Более устойчивые штаммы были выявлены только через мутации в системе липидного эффлюкса, которая контролирует состав клеточной мембраны. Понимание механизма резистентности к антибиотику критически важно для разработки стратегий борьбы с ней — например, с помощью комбинированной терапии или модификации структуры соединения.
«Наши данные показывают, что хлоротонилы используют совершенно новый механизм действия и одновременно атакуют несколько критических структур бактериальной клетки, — говорит Херрманн. — Это делает их потенциальными “игроками, меняющими правила” в борьбе с мультирезистентными патогенами и открывает возможности для систематического поиска других агентов со схожими механизмами».
В настоящее время исследователи работают над оптимизацией эффективности и безопасности хлоротонилов. Параллельно, в рамках программы GO-Bio initial, они разрабатывают хлоротонилы в качестве препарата для лечения малярии.