Водород серы критически важен для врожденной способности бактерий выживать под действием антибиотиков

Сигнальная молекула сероводорода (H₂S) играет ключевую роль в формировании антибиотической толерантности — врожденной способности бактерий выживать при воздействии обычно летальных доз антибиотиков.

Исследование, опубликованное 11 июня в журнале Science, сосредоточено на толерантности, при которой бактерии в целом эволюционировали, чтобы использовать общие защитные системы против антибиотиков. Толерантность отличается от устойчивости (резистентности), когда один вид приобретает генетическое изменение, помогающее сопротивляться лечению.

В одном из защитных механизмов толерантные бактерии, также называемые «персистерами», перестают размножаться, снижая потребление энергии (метаболизм), чтобы пережить лечение, и возобновляют рост после его окончания. Персистеры особенно многочисленны в биопленках — бактериальных колониях, живущих в прочных полимерных матриксах, которые дополнительно затрудняют их уничтожение.

«Новые подходы срочно необходимы... наше исследование предполагает, что подавление бактериального H₂S сделает разные антибиотики более мощными», — говорит автор исследования Евгений Нудлер.

Ранее та же команда из NYU Langone показала, что выработка H₂S используется против антибиотиков широким спектром бактерий, включая два патогена с растущей резистентностью, распространенные в больничных инфекциях: Staphylococcus aureus (грамположительный) и Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательный). Это демонстрирует, что H₂S защищает патогены по всему бактериальному царству.

Оба вида полагаются на один и тот же фермент для основной выработки H₂S — цистатионин-γ-лиазу (CSE). Блокирование её действия стало бы способом убрать важную защиту, но доступные ингибиторы CSE имеют низкую эффективность против бактериального фермента и высокий риск побочных эффектов в человеческих тканях.

Чтобы найти лучшие ингибиторы, команда:

1. Получила рентгеновскую структуру CSE S. aureus.
2. Провела виртуальный скрининг миллионов соединений, ищущих те, что могут блокировать фермент без побочных эффектов.
3. Отобрала ведущие соединения — NL1, NL2 и NL3.

Эти соединения:

• Ингибировали бактериальную CSE.
• Блокировали выработку H₂S у S. aureus и P. aeruginosa.
• Усиливали действие бактерицидных антибиотиков разных классов.
• NL1 повысил эффективность антибиотиков в моделях инфекции на мышах.

Неожиданно дальнейшие тесты показали, что соединения NL значительно уменьшали количество персистеров и подавляли образование биопленок у обоих патогенов.

«Бактерии, по-видимому, используют контролируемое самоотравление H₂S, чтобы замедлить свой метаболизм, не давая антибиотикам использовать энергетическую систему бактерий для их уничтожения», — поясняет Нудлер.

Авторы отмечают возможности для разработки новых противомикробных терапевтических средств путем комбинации антибиотиков с потенциаторами, блокирующими H₂S. Такие комбинации могут:

• Повысить эффективность против бактериальных биопленок.
• Преодолеть средний уровень антибиотикорезистентности.
• Снизить дозу антибиотика и связанную с ней токсичность, сохраняя эффективность.
• Усилить бактерицидный эффект при той же дозе антибиотика.