FANTOM5 обнаружил общие правила изменения клеток

Ученые консорциума FANTOM5 под руководством RIKEN, проведя комплексный анализ экспрессии РНК в разных типах клеток, сделали крупный шаг к решению важной биологической загадки. В работе, опубликованной в Science, они показали, что при изменении фенотипа клеток, например, при дифференцировке в специализированные типы, первыми активируются участки ДНК, называемые энхансерами — особыми регуляторными «переключателями», обычно расположенными далеко от генов, которые они активируют.

Известно, что клетки проходят строго контролируемые паттерны изменений транскрипции (какие гены и в каком количестве экспрессируются) как в процессе развития и специализации, так и в ответ на стресс или инфекцию. Было понятно, что в этом участвуют и промоторы (участки ДНК рядом с регулируемыми генами), и энхансеры, но последовательность событий оставалась неясной, и обычно предполагалось, что энхансеры и промоторы действуют почти одновременно.

Исследование, изучившее 19 типов человеческих и 14 типов мышиных клеток в процессе различных изменений, показало, что именно активация энхансеров запускает скоординированные волны изменений, в итоге радикально меняющие фенотип клеток. В частности, энхансеры активируются в первые 15 минут после стимула, а затем активируют специфические регуляторные гены (транскрипционные факторы) через 30–100 минут. Те, в свою очередь, со временем активируют другие гены, формируя каскад изменений.

Эти паттерны были общими для всех изученных клеток, но конкретные гены и энхансеры, составлявшие эти паттерны, были специфичны для каждого типа клеток. Это говорит о том, что команда обнаружила фундаментальные правила, по которым клетки дифференцируются, и эти правила применимы ко всем клеткам млекопитающих.

Группа использовала технологию CAGE, разработанную в проекте FANTOM для идентификации точек начала транскрипции, в различных временных курсах, включая стволовые клетки, клетки на промежуточных стадиях дифференцировки и дифференцированные клетки, реагирующие на стимулы (факторы роста или патогены).

Это еще одна важная веха для консорциума FANTOM, который в марте 2014 года с помощью CAGE идентифицировал промоторы и энхансеры, используемые в большинстве существующих типов клеток млекопитающих. Теперь проект использует CAGE для выяснения последовательности событий при изменении клеток.

Ключевые выводы:

• Первыми после стимула (за 15 минут) активируются энхансеры.
• Затем (через 30–100 минут) они активируют транскрипционные факторы, запуская каскад изменений.
• Общая последовательность событий универсальна для клеток млекопитающих, но конкретные гены и энхансеры уникальны для каждого типа клеток.

Цитаты:

• Эрик Арнер (RIKEN CLST): «Это очень захватывающее открытие, которое дало нам лучшее понимание сложного взаимодействия, происходящего при адаптации и дифференцировке клеток».
• Пьеро Карнинци (RIKEN CLST): «Эти результаты — важный пример того, как крупное международное сотрудничество (114 институтов из более чем 20 стран) может способствовать пониманию фундаментальных вопросов биологии, раскрывая базовые правила биологической регуляции».
• Ёсихидэ Хаясидзаки (RIKEN): «Понимание ведущей роли энхансеров может привести к улучшению методов получения дифференцированных клеток из ЭС или iPS-клеток. Кроме того, поскольку они индуцируют тканеспецифическую экспрессию генов и, возможно, эпигеномные изменения, активность энхансеров может быть ключом к эффективной манипуляции клетками».