Новые данные о том, как разные ткани формируют свою биологическую и функциональную идентичность

Международный консорциум FANTOM5 под руководством Алистэра Форреста, Пьеро Карнинци и их коллег из Центра технологий наук о жизни RIKEN и Ёсихидэ Хаясидзаки из Программы инноваций в превентивной медицине и диагностике RIKEN ставит амбициозную цель — создать функциональную схему работы мириад геномных элементов, контролирующих экспрессию генов в сотнях различных типов клеток млекопитающих.

Консорциум FANTOM5 расширяет предыдущие исследования до гораздо большего масштаба, охватывая примерно 200 различных типов клеток, полученных из образцов тканей человека и мыши. Цель — построить модели транскрипционных регуляторных сетей для большинства типов клеток млекопитающих.

Поиск сходств и различий

Для анализа огромных объемов данных команда разработала вычислительную платформу ZENBU. Исследователи использовали вариант метода CAGE (cap analysis of gene expression), чтобы определить активные гены, секвенируя начала РНК-транскриптов.

С помощью ZENBU и других инструментов ученые идентифицировали пики активности, представляющие вероятные точки начала транскрипции (TSS) для почти 94% известных генов человека. Подавляющее большинство (80%) TSS человека показали сильную тканевую специфичность, проявляя активность менее чем в половине профилированных типов клеток.

Помимо промоторов, консорциум также профилировал энхансеры — удаленные регуляторные последовательности. Многие энхансеры продуцируют короткие РНК неизвестной функции (eRNAs), что позволило идентифицировать их с помощью CAGE. Анализ выявил большое количество тканеспецифичных энхансеров, а также небольшое, но значимое подмножество, действующее широко в разных типах клеток.

Часть общей картины

Предварительный анализ показывает, что многие генетические варианты, связанные с болезнями человека, но находящиеся вне кодирующих регионов генов, могут влиять на энхансеры, охарактеризованные FANTOM5.

«Один вариант энхансера, ассоциированный с диабетом, приводил к 50% снижению активности энхансера, а другой, связанный с болезнью Крона, — к 10% снижению», — говорит Форрест.

Следующий этап проекта будет сосредоточен на изучении изменений в активности генов, связанных с нормальными биологическими процессами (рост, развитие) и внешними триггерами (инфекция). Побочный проект FANTOM5 направлен на проведение аналогичного анализа для рака, чтобы выявить нарушения в сетях экспрессии генов, способствующие образованию и росту опухолей.

Данные FANTOM5 также будут использованы для усиления и расширения полезности информации от других крупных исследовательских проектов, таких как ENCODE. «Эта интеграция уже происходит, и я думаю, что набор данных FANTOM5 будет использоваться в качестве референсного атласа экспрессии в течение многих лет», — заключает Форрест.