Новый подход связывает структуру липидных наночастиц с иммунным ответом
Новая концептуальная модель восполняет пробел в понимании РНК-терапии, устанавливая связь между структурой липидных наночастиц (ЛНЧ) и иммунным ответом. Это поможет расширить применение РНК-препаратов за пределы вакцин.
Долгие годы исследований позволили создать ЛНЧ, доставляющие РНК в нужные ткани. Эта работа стала одной из причин быстрой разработки мРНК-вакцин против COVID-19.
Однако основное внимание уделялось механизму доставки, а не иммунному ответу на сами частицы. Учёные не знали, как разные структуры ЛНЧ взаимодействуют с иммунной системой. Лаборатория Кэтрин Уайтхед в Университете Карнеги-Меллон работает над восполнением этого пробела.
Установление связи между химией липидов и иммунным ответом необходимо для расширения применения ЛНЧ.
Клетки организма имеют рецепторы, которые распознают патогены и запускают иммунный ответ. Разные белки идентифицируют разные типы молекул, что позволяет организму тонко настраивать реакцию. Одни рецепторы распознают РНК (признак вирусной инфекции), другие связываются с липидами (что может указывать на бактериальную инфекцию).
Для создания наночастиц, доставляющих РНК, Уайтхед использует синтетические липиды, состоящие из углерода и аминогрупп (содержащих азот).
В исследовании, опубликованном в Nature Biomedical Engineering, Уайтхед и Намит Чаудхари связали иммунный ответ, вызываемый ЛНЧ, с химией их липидов. Они обнаружили, что одни структуры липидов (в зависимости от химии азота) связываются с рецепторами очень сильно, а другие — слабо. Сильные взаимодействия активируют рецептор и, в конечном итоге, иммунный ответ.
На основе этих данных учёные создали компьютерную модель для прогнозирования того, какие структуры ЛНЧ вызовут иммунный ответ, и подтвердили свои прогнозы экспериментально.
Также они выдвинули гипотезу, что синтетические липиды взаимодействуют с липидами клеточной мембраны. Оказалось, что ЛНЧ, подавляющие иммунный ответ, препятствуют формированию липидных доменов на поверхности мембраны и вмешиваются в сигнальные пути, включая те, что обычно запускают иммунный ответ. ЛНЧ, вызывающие иммунный ответ, взаимодействовали с мембраной, не нарушая её сигнальную функцию.
Лаборатория Уайтхед использует комплексный подход, сочетая вычислительные и экспериментальные методы. «Из десятков тысяч [молекул] мы можем отобрать управляемую группу, которую синтезируем в лаборатории и проверим экспериментально. Столько экспериментов провести нельзя, но столько симуляций — можно», — говорит Чаудхари.
Чаудхари начал разрабатывать вычислительные инструменты во время пандемии COVID-19, когда лаборатории были закрыты. Его экспериментальные данные не складывались в картину, и он обратился к компьютерам. Локдаун заставил его задать другие вопросы и изменил направление исследований.
«Это напоминание, что разные области знаний объединяются, чтобы рассказать историю, — говорит он. — Вычислительная работа основана на термодинамике (это химическая инженерия), а остальная часть работы — это биомедицинская инженерия и иммунология». Когда лаборатория вновь открылась, Чаудхари смог экспериментально подтвердить то, что увидел в симуляциях.
Эти результаты помогут инженерам контролировать иммунный ответ при разработке ЛНЧ для доставки лекарств. Модель Уайтхед и Чаудхари позволяет быстро и недорого идентифицировать подходящие липиды.
«Для вакцин нам может потребоваться что-то более иммуногенное, чтобы усилить ответ. Но если мы доставляем что-то, например, в мозг или печень, мы, вероятно, не хотим вызывать существенный иммунный ответ, который может привести к токсичности», — объясняет Чаудхари.
Он видит потенциал для того, чтобы эта модель стала частью процесса принятия решений при разработке терапевтических средств в будущем.