МикроРНК — главный регулятор генома. Учёные учатся использовать её способность контролировать гены

Жизнь, как мы её знаем, зависит от четырёх основных макромолекул: ДНК, РНК, белков и липидов. Считается, что в начале жизни присутствовала только РНК, так как она единственная может и самовоспроизводиться, и катализировать химические реакции.

Центральная догма молекулярной биологии гласит, что генетическая информация течёт от ДНК через РНК к белкам. Однако существуют исключения: некоторые РНК никогда не переводятся в белки. Эти некодирующие РНК, особенно короткие последовательности — микроРНК, — стали объектом пристального внимания учёных из-за их потенциала в лечении различных заболеваний, включая рак.

МикроРНК и болезни

МикроРНК считаются главными регуляторами генома, поскольку они могут связываться со многими кодирующими белки РНК и изменять их экспрессию. Одна микроРНК может регулировать от 10 до 100 белковых мишеней, "выключая" гены.

Способность одной микроРНК регулировать множество генов означает, что её дисфункция может вносить вклад в развитие болезни. В 2002 году впервые была установлена роль дисфункциональных микроРНК при хроническом лимфоцитарном лейкозе. С тех пор учёные идентифицировали у человека более 2000 микроРНК, многие из которых изменены при различных заболеваниях.

Например, более чем в половине всех случаев рака значительно снижена активность микроРНК miR-34a. Поскольку miR-34a регулирует многие гены, препятствующие росту и миграции раковых клеток, её потеря увеличивает риск развития рака.

Исследователи изучают возможность использования микроРНК в качестве терапии рака, болезней сердца, нейродегенеративных заболеваний и других. Однако переход из лаборатории в клинику сталкивается с проблемами, связанными с неэффективной доставкой в целевые клетки и низкой стабильностью.

Доставка микроРНК в клетки

Сложность доставки заключается в необходимости нацеливания именно на больные клетки, минуя здоровые. В отличие от мРНК-вакцин против COVID-19, которые поглощаются иммунными клетками, микроРНК-терапии должны избегать иммунного ответа.

Один из перспективных методов — связывание микроРНК с лигандом — небольшой молекулой, которая связывается со специфическими белками (рецепторами) на поверхности клеток. Поскольку на больных клетках может быть непропорционально много определённых рецепторов, лиганд помогает доставить микроРНК точно по адресу.

Первый лиганд для доставки малых РНК, одобренный FDA, — N-ацетилгалактозамин (GalNAc) — доставляет РНК преимущественно в клетки печени.

Другой перспективный лиганд — фолат (витамин B9). Некоторые опухолевые клетки имеют более миллиона рецепторов фолата, что делает его хорошей мишенью для доставки терапевтических РНК при раке. Например, была создана молекула FolamiR-34a (фолат, связанный с miR-34a), которая уменьшила размер опухолей молочной железы и лёгких у мышей.

Повышение стабильности микроРНК

Ещё одна проблема — низкая стабильность малых РНК и их быстрое разрушение в организме, что требует частого введения доз.

Исследователи решают эту проблему путём химической модификации РНК. Успешные модификации могут значительно повысить стабильность, снизив частоту дозирования, нагрузку на пациента и стоимость лечения.

Например, модифицированные GalNAc-миРНК можно вводить раз в шесть месяцев в неделящихся клетках. Модифицированные микроРНК, связанные с фолатом, для лечения рака позволили сократить введение с одного раза в два дня до одного раза в неделю. Для быстро делящихся раковых клеток, которые быстро "разбавляют" доставленную микроРНК, это значительный прогресс.

Хотя предстоит ещё много работы по преодолению барьеров, связанных с микроРНК-терапиями, очевидно, что РНК показывает большой потенциал в качестве средства для лечения многих заболеваний.