Зеркальные молекулы наносят двойной удар по супербактериям для борьбы с инфекциями
Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) — это глобальная угроза здоровью, которая ежегодно уносит около 1.27 миллиона жизней и способствовала почти 5 миллионам смертей в 2019 году.
Междисциплинарная группа исследователей из Пенсильванского университета под руководством Хайдара Али и Сесара де ла Фуэнте разработала новый способ лечения инфекций.
Их исследование, опубликованное в Cell Biomaterials, выявило несколько коротких положительно заряженных пептидов, которые могут одновременно разрушать бактериальные мембраны и мобилизовать защитные силы организма.
Пептиды-победители состоят из D-аминокислот — зеркальных отражений L-аминокислот, которые использует наш организм, — говорит де ла Фуэнте. — Этот простой переворот делает пептиды почти невидимыми для пищеварительных ферментов организма, поэтому они остаются целыми и эффективными гораздо дольше.
Механизм двойного действия
В лабораторных условиях ведущие пептиды:
- Поражали мембраны устойчивых патогенов группы ESKAPEE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter species и Escherichia coli).
- Активировали тучные клетки (иммунные дозорные), заставляя их высвобождать воспалительные сигналы (TNF-α, IL-8 и CCL3), которые привлекают бактериоядные лейкоциты.
Этот двойной удар зависит от рецептора MRGPRX2 на поверхности клеток. Когда пептид связывается с ним, рецептор, наиболее распространенный на тучных клетках кожи, действует как «тревожная кнопка».
Сигнал запускает кальций-зависимую дегрануляцию, высвобождая гистамин, цитокины и хемокины. Это привлекает нейтрофилы и моноциты к очагу инфекции для уничтожения бактерий и координации долгосрочной иммунной защиты.
«Задействуя MRGPRX2, пептид превращает иммунную армию хозяина в союзника, — объясняет соавтор Марсело дер Тороссиан Торрес. — Это нокаутирующая комбинация, которую не может повторить ни один обычный антибиотик».
Эффективность in vivo и перспективы
Двойное действие подтвердилось в живых тканях: одна инъекция низкой дозы в кожу, инфицированную MRSA, значительно снизила количество бактерий и ускорила заживление. Эффект исчез у мышей, генетически лишенных MRGPRX2, что подтверждает важность иммунной активации для успеха терапии.
Поскольку эти зеркальные пептиды и атакуют микробы напрямую, и стимулируют иммунную систему, бактериям для развития устойчивости придется преодолеть два различных барьера одновременно, что потенциально может замедлить этот процесс.
«В условиях стремительного роста антибиотикорезистентности во всем мире терапии, которые уничтожают бактерии, одновременно усиливая иммунитет, знаменуют собой новый критически важный рубеж», — говорит соавтор Аетас Ампоннаварат.
В настоящее время ведутся доклинические исследования для подтверждения эффективности пептидов на моделях инфекций у животных и оптимизации дозировок. Также разрабатываются производные пептиды, нацеленные на другие трудноизлечимые патогены и иммунные мишени.