Выявлены новые мишени для лечения шистосомоза
Черви, вызывающие шистосомоз (Schistosoma mansoni), необычны, особенно тем, что взрослые особи мужского и женского пола должны оставаться спаренными на протяжении всей жизни для успешного размножения. Самки могут производить до 3000 яиц в день. Примерно половина достигает кишечника или мочевого пузыря хозяина. Остальные с током крови попадают в печень и селезёнку, вызывая тяжёлое воспаление и цирроз печени — основную причину смертности.
Исследователи из Института Бутантан (Сан-Паулу, Бразилия) обнаружили способ разделить самцов и самок, предотвратив размножение и откладку яиц. В статье, опубликованной в PLOS Pathogens, они описывают, как добились этого разделения, «заглушив» длинные некодирующие РНК (днРНК), которые, таким образом, являются перспективной мишенью для лечения болезни.
Длинные некодирующие РНК (lncRNAs) обычно определяются как транскрипты размером более 200 нуклеотидов, которые не транслируются в белок.
«Наше исследование впервые и функциональным образом показывает, что lncRNAs необходимы для поддержания гомеостаза у паразита, вызывающего шистосомоз, и поэтому являются потенциальными терапевтическими мишенями», — заявил Мурилу Сена Амарал, соавтор статьи и исследователь Лаборатории клеточного цикла Института Бутантан.
Открытие было частью тематического проекта по изучению роли lncRNAs в целом, с использованием моделей человеческого рака и червей Schistosoma. Главный исследователь — Сержиу Вержовски-Алмейда, профессор Университета Сан-Паулу (USP) и исследователь Института Бутантан.
Исследователи проанализировали данные из публичных репозиториев, чтобы определить lncRNAs S. mansoni, которые наиболее или наименее экспрессировались, когда самцы и самки были спарены или разделены, а затем использовали результаты для выбора трёх lncRNAs в качестве кандидатов в терапевтические мишени.
«S. mansoni хорошо адаптирован к жизни в брыжеечных венах хозяина и может оставаться там десятилетиями при отсутствии лечения. Спаривание — жизнь самки внутри самца — необходимо для их выживания. Без него они умирают, как мы доказали в наших лабораторных экспериментах», — сказал Амарал.
Разделение и гибель
Исследователи начали с экспериментов in vitro, поместив пары червей в чашки с питательной средой, содержащей кровь, и добавив молекулу, способную нацеливаться на интересующую lncRNA, чтобы снизить её уровень в паразите.
«Для проверки концепции мы использовали двуцепочечную молекулу РНК, — пояснил Амарал. — При добавлении в культуральную среду она связывается с lncRNA в паразите и приводит к её деградации. Через некоторое время мы обнаружили, что обработанные паразиты разделились, стали менее жизнеспособными, перестали выделять яйца и погибли».
Затем исследователи провели эксперименты на мышах, заражённых S. mansoni. Они вводили ту же двуцепочечную РНК в кровоток животного, и со временем целевая lncRNA в паразитах снижалась, что приводило к их гибели и уменьшало жизнеспособность их яиц.
Заброшенная болезнь
Шистосомоз — основное заболевание, вызываемое гельминтами (паразитическими червями), поражающее около 200 миллионов человек во всём мире. Несмотря на такую распространённость, в течение 40 лет празиквантел остаётся единственным доступным препаратом для лечения болезни.
По словам Вержовски-Алмейды, празиквантел имеет серьёзные ограничения: «Он давно на рынке без каких-либо альтернатив, и есть сообщения об устойчивых червях. Отсюда необходимость поиска новых терапевтических мишеней против болезни. Наше исследование доказало, что паразитов можно устранить из кровотока хозяина, воздействуя на феномен спаривания. Наш следующий шаг — разработать препарат, который сможет делать то же, что и двуцепочечная РНК в нашем исследовании: заглушать экспрессию lncRNA у паразита».