Редактирование генома снижает холестерин у крупных животных, закладывая основу для испытаний на людях
Использование редактирования генома для инактивации белка PCSK9 эффективно снижает уровень холестерина у макак-резусов, согласно исследованию учёных из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета. Это первая демонстрация клинически значимого снижения экспрессии гена у крупной животной модели с помощью редактирования генома. Исследование опубликовано на этой неделе в Nature Biotechnology и описывает возможный новый подход для лечения пациентов с сердечными заболеваниями, которые не переносят ингибиторы PCSK9 — препараты, обычно используемые для борьбы с высоким холестерином.
В норме белок PCSK9 препятствует рецепторам удалять избыток ЛПНП («плохого» холестерина) в печени. Клинически также доказано, что ингибирование PCSK9 может снижать ЛПНП у людей. Однако некоторые пациенты с гиперхолестеринемией — крайней формой сердечно-сосудистого заболевания — не переносят эти препараты. Данное исследование показывает, что редактирование генома является многообещающим терапевтическим подходом для таких пациентов.
«Чаще всего этих пациентов лечат повторными инъекциями антитела к PCSK9, — говорит первый автор Лили Ван, Ph.D. — Но наше исследование показывает, что при успешном редактировании генома пациентам, которые не переносят ингибирующие препараты, возможно, больше не понадобится этот тип повторного лечения».
Совместно с авторами из биотехнологической компании Precision Biosciences был создан фермент мегануклеаза, специфично распознающий и инактивирующий ген PCSK9. В этом исследовании учёные использовали вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV), несущий мегануклеазу, чтобы нарушить работу гена PCSK9 в печени приматов.
У животных, получивших средние и высокие дозы AAV-векторов, уровень PCSK9 снизился на 45–84%, а уровень ЛПНП — на 30–60%, что представляет собой клинически значимое и стабильное снижение. Молекулярный анализ биопсированной ткани печени также показал, что редактирование генома индуцировало мутации в 40–65% генов PCSK9. Важно, что дозы AAV-вектора, использованные в этом исследовании, уже безопасно и эффективно применялись в клинических испытаниях AAV-заместительной генной терапии для пациентов с гемофилией.
«Наша первоначальная работа с несколькими подходами к доставке и редактированию дала наиболее впечатляющие данные на приматах, когда мы сочетали AAV для доставки с созданным мегануклеазным редактором, — сказал старший автор Джеймс М. Уилсон, MD, Ph.D. — Мы использовали наш более чем 30-летний опыт в генной терапии для продвижения трансляционной науки редактирования генома in vivo и, делая это, подтвердили важность ранних исследований на приматах для оценки безопасности и эффективности».
Будущие исследования будут сосредоточены на способах снижения иммунной токсичности и случаев редактирования вне целевого участка в гене PCSK9. Помимо пациентов с гиперхолестеринемией, эти данные также должны помочь в потенциальном применении этого подхода для широкого спектра метаболических заболеваний печени, вызванных мутациями в других генах.