Двойное действие: РНК-связывающий белок также связывает ДНК и действует как сенсор повреждений во всем геноме
Рак — это разрушительное заболевание и вторая по значимости причина смерти в США. Одна из характеристик рака — геномная нестабильность, то есть склонность к накоплению мутаций и повреждений ДНК, ведущих к изменениям генома при делении клетки. Мутации ДНК могут возникать из-за воздействия ультрафиолетового или рентгеновского излучения или определенных химических веществ, известных как канцерогены; однако наши клетки выработали механизмы для мониторинга и ремонта поврежденной ДНК.
Стабильность генома также может быть нарушена трансляцией определенных матричных РНК (мРНК). мРНК, скопированная с ДНК, служит генетическим кодом для построения белков. Известно, что определенные мРНК связаны с метастазированием рака. Чтобы противостоять этой угрозе, специфический белок, гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин E1 (hnRNP E1), связывает эти мРНК и предотвращает образование белков на их основе. Исследователи из Медицинского университета Южной Каролины ранее продемонстрировали, как hnRNP E1 связывается с РНК, ассоциированными с метастазами, чтобы ингибировать их трансляцию. hnRNP E1 связывает РНК в цитоплазме клетки, но белок также можно обнаружить в ядре клетки. Это привело исследователей к гипотезе, что hnRNP E1 может также взаимодействовать с ДНК. Их результаты, опубликованные онлайн 16 июля в журнале Life Science Alliance, описывают новую роль hnRNP E1 в связывании ДНК в ядре.
«Мы обнаружили, что этот РНК-связывающий белок не только обладает широкой функцией связывания РНК, но также связывается с похожими последовательностями на ДНК», — сказал Бидют К. Моханти, доктор философии, ведущий автор и доцент Медицинского колледжа Медицинского университета Южной Каролины. «Белок связывает ДНК специфичным для последовательности и структуры образом, чтобы поддерживать целостность генома и чувствовать или предотвращать повреждение ДНК».
То, как hnRNP E1 связывает и взаимодействует с РНК, было тщательно изучено, но открытие Моханти, что hnRNP E1 также связывает ДНК, открыло новые направления для исследований. Связывание hnRNP E1 с ДНК не ограничено несколькими сайтами; вместо этого белок имеет множество потенциальных сайтов связывания в геноме, что позволяет ему чувствовать или предотвращать повреждение ДНК по всему геному.
Группа также обнаружила, что hnRNP E1 связывается со специфической структурой, которая может формироваться на ДНК, известной как i-мотив. I-мотивы формируются в регионах, обогащенных нуклеотидом цитозином, и действуют как регуляторы экспрессии генов. Поскольку ДНК образована специфическими связями между нуклеотидами, известными как спаривание оснований, напротив богатых цитозином i-мотивов обнаруживается множество гуаниновых оснований. Эти богатые гуанином регионы имеют потенциал для формирования собственной структуры, известной как G-квадруплексы (G4). G4 присутствуют в начале нескольких онкогенов (генов, способствующих образованию опухолевых клеток). Однако неизвестно, могут ли i-мотивы и G4 существовать одновременно или они взаимоисключающи. Таким образом, связывание hnRNP с регионами i-мотивов может подавлять формирование G4-структур для защиты клетки.
Моханти выдвинул гипотезу, что hnRNP E1 будет защищать от геномной нестабильности, поддерживая i-мотивы и подавляя G4. Действительно, эксперименты с клетками, у которых нет hnRNP E1, показали уменьшение количества i-мотивов при одновременном увеличении количества G4, сигналов повреждения ДНК и мутаций. Обработка этих клеток дополнительными агентами, повреждающими ДНК, такими как УФ и гидроксимочевина (канцероген), приводила к усиленному ответу клеток на повреждение ДНК, что заставляло их останавливать прогрессирование клеточного цикла.
«Этот белок, участвующий в предотвращении метастазирования, также может играть роль белка, чувствительного к повреждению ДНК. Это отличная отправная точка для будущих исследований», — сказал Джозеф Карам, второй автор и аспирант кафедры биохимии.
Эти открытия имеют большое значение для области генетики и биологии рака. Уже десятилетия исследователи изучают вклад G4 в биологию рака. Из-за их связи с онкогенами эти регионы были целью для разработки лекарств и противораковой терапии. Понимание белково-ДНК взаимодействий, происходящих на сайтах напротив G4, может способствовать эффективности этих препаратов, тем самым облегчая лучшее нацеливание и специфичность лекарств.