Ответ на повреждение ДНК и вирусная инфекция: новый путь для лечения рака
Ученые из Института Солка раскрыли ключевые детали того, как клеточная система защиты отличает повреждение собственной ДНК от чужеродной ДНК вторгающегося вируса. Это открытие может помочь в разработке новых вирусных терапий, избирательных к раку, и объяснить, почему старение и некоторые болезни повышают восприимчивость к инфекциям.
Механизм различия угроз
- Общий сенсор: Белковый комплекс MRN обнаруживает разрывы как в клеточной, так и в вирусной ДНК.
- Ответ на повреждение клеточной ДНК: MRN запускает цепную реакцию, активируя гистоны на окружающих хромосомах. Это приводит к глобальному сигналу тревоги по всей клетке, останавливающему деление и запускающему ремонт. Если починка невозможна, клетка запускает самоуничтожение (апоптоз), предотвращая рост опухоли.
- Ответ на вирусную ДНК: MRN также обнаруживает вирусную ДНК, но ответ остается локализованным. Комплекс избирательно нейтрализует вирусный геном, не запуская глобальную тревогу, которая остановила или убила бы клетку. Разница в интенсивности ответа сравнима с локальным SMS-оповещением о наводнении (вирус) против общегородской сирены цунами (разрыв ДНК).
Конкуренция угроз и последствия
Когда в клетке присутствуют оба типа угроз, MRN в первую очередь реагирует на разрыв клеточной ДНК, запуская массивный ответ. На вирусную ДНК при этом не остается ресурсов MRN, и вирус эффективно игнорируется.
"Акт реагирования на разрывы клеточного генома инактивирует защитные механизмы хозяина против вирусной репликации", — объясняет старший автор работы Клода О’Ши.
Это объясняет, почему состояния с высоким уровнем повреждения ДНК (рак, химиотерапия, воспаление, старение) делают организм более уязвимым к вирусным инфекциям.
Перспектива для терапии рака
Открытие предполагает возможность создания онколитических вирусов, которые будут избирательно уничтожать раковые клетки.
- Принцип: Раковые клетки по определению имеют высокий уровень повреждений ДНК и геномную нестабильность. Их комплекс MRN постоянно "занят" ответом на эти повреждения.
- Стратегия: Можно сконструировать вирус, который будет незаметно проникать в такие клетки и реплицироваться в них, игнорируясь перегруженной системой MRN. В здоровых клетках с неповрежденной ДНК тот же вирус будет эффективно обнаружен и нейтрализован.
"Наша работа подразумевает, что мы можем создать вирусы, избирательно убивающие раковые клетки", — говорит первый автор работы Говинд Шах.
Исследователи планируют использовать это знание для разработки вирусов, способных уничтожать даже самые ранние раковые поражения, что открывает путь к потенциальной профилактической терапии.
Источник: Исследование опубликовано в журнале Cell 27 августа 2015 года.