S-ацилирование усиливает инфекцию COVID-19
Как и многие вирусы, SARS-CoV-2 полагается на липидные модификации, осуществляемые ферментами клетки-хозяина, для организации своей мембранной структуры и координации функций вирулентных белков. Учёные из EPFL обнаружили ферменты, которые переносят жирные кислоты на один из основных компонентов SARS-CoV-2 — его белок слияния Spike. Результаты показывают, что эти жирные кислоты важны для производства инфекционных частиц SARS-CoV-2, что может помочь в разработке новых препаратов для лечения коронавирусов и других вирусов, таких как герпес и грипп.
Команда исследователей из Школы наук о жизни EPFL провела прорывное исследование SARS-CoV-2, открывающее путь к новым противовирусным мишеням. Работа опубликована в Developmental Cell.
«Мы знаем уже десятилетия, что мембранные белки оболочечных вирусов подвергаются липидной модификации, а именно S-ацилированию, также известному как пальмитоилирование», — говорит профессор Жизу ван дер Гут, руководившая исследованием. S-ацилирование — одна из многих химических модификаций белков в клетках, помогающая им выполнять свои функции.
S-ацилирование осуществляет семейство ферментов zDHHC-ацетилтрансфераз, которые присоединяют жирные кислоты к белкам в определённых сайтах аминокислот. Эти «липидные якоря» действуют как переключатели «вкл/выкл», тонко настраивая белки на нескольких уровнях: функция, связь с мембранами, распределение внутри клеток и деградация.
Среди первых белков, идентифицированных как мишени пальмитоилирования, были белки слияния вирусов. К ним относится Spike, образующий «корону» коронавирусов, и гемагглютинин (H) вирусов гриппа. Белки Spike устанавливают первый контакт между вирусом и заражаемой клеткой и позволяют вирусу проникнуть в клетку через слияние мембран. О том, почему и как эти белки пальмитоилируются, известно мало.
Исследователи EPFL сосредоточились на понимании важности пальмитоилирования для инфекции SARS-CoV-2. Их сразу привлекло количество сайтов пальмитоилирования.
«Белок Spike SARS-CoV-2 на самом деле является наиболее пальмитоилированным белком из известных на сегодняшний день, — говорит ван дер Гут. — Он содержит десять сайтов пальмитоилирования в последовательности всего из двадцати аминокислот. Для сравнения, мембранные белки млекопитающих обычно имеют только два или три сайта».
Исследование показало, что во время инфекции основным «виновником» модификации Spike был фермент ZDHHC20. Пальмитоилирование происходило очень быстро, и этот шаг оказался решающим для защиты Spike от деградации клеткой-хозяином.
Исследователи также обнаружили, что пальмитоилирование Spike определяет липидный состав и организацию вирусных мембран. Вирионы или вирусоподобные частицы, произведённые без пальмитоилирования Spike, имели аномальный состав и структуру мембраны, что резко снижало их способность к слиянию с мембранами клеток-хозяев.
Авторы пришли к выводу, что S-ацилирование Spike имеет решающее значение для формирования высокоинфекционных вирусов. Соответственно, исследователи показали, что препараты, модифицирующие липиды и мешающие пальмитоилированию Spike, эффективно предотвращали заражение клеток SARS-CoV-2.
«Наше исследование указывает на S-ацилирующие ферменты и ферменты биосинтеза липидов как на новые терапевтические противовирусные мишени, — говорит ван дер Гут. — Эти выводы, вероятно, актуальны и для других оболочечных вирусов, таких как грипп и герпес».