Ученые определили структуру ключевого компонента смертельного вируса Нипах
Ученые из Гарвардской медицинской школы и Медицинской школы Бостонского университета определили структуру критического компонента вируса Нипах — высоколетального патогена, переносимого летучими мышами, который вызывает вспышки среди людей почти каждый год с момента его идентификации в 1999 году.
Прорыв, описанный 20 января в журнале Cell, приближает ученых к разработке столь необходимых лекарств. В настоящее время не существует вакцин для предотвращения или смягчения инфекции, а также эффективных методов лечения, кроме поддерживающей терапии.
Вирус, резервуаром которого являются фруктовые летучие мыши, может передаваться свиньям и людям. Заражение людей также возможно через загрязненную пищу и напрямую от человека к человеку воздушно-капельным путем. ВОЗ объявила вирус Нипах приоритетным патогеном — организмом, способным вызывать серьезные вспышки и требующим срочных исследований для разработки стратегий профилактики и лечения.
По мнению исследователей, вирус Нипах обладает пандемическим потенциалом из-за способности распространяться воздушно-капельным путем. Кроме того, есть свидетельства, что некоторые инфицированные люди с легкими, неспецифическими симптомами все еще могут передавать вирус.
В тяжелых случаях инфекция может вызывать серьезное респираторное заболевание и энцефалит — воспаление мозга, ведущее к тяжелым неврологическим нарушениям и смерти. По оценкам CDC, вирус убивает от 40 до 75% инфицированных. Для сравнения, вирус Эбола в прошлых вспышках убивал от 25 до 90% зараженных, со средней летальностью 50%.
В новом исследовании ученые сосредоточились на части вирусной машинерии, называемой вирусной полимеразой — группой белков, которые вирус использует для копирования своего генетического материала, распространения и заражения клеток.
Работа дает детальную трехмерную картину полимеразы вируса и ее ключевых особенностей. Понимание структуры и поведения этого критического элемента вирусной машинерии проясняет, как патоген размножается внутри хозяев.
До сих пор структура и функция полимеразы вируса Нипах оставались плохо изученными, и для полного понимания того, как полимераза создает различные типы генетических материалов, необходимые для размножения вируса, потребуются дальнейшие исследования.
Тем не менее, расшифровка этого элемента вирусного аппарата является критически важным первым шагом к пониманию внутренней работы опасного вируса.
«Определение того, как регулируется полимераза для включения и выключения различных ферментативных активностей, необходимых для репликации вируса, станет переломным моментом, и это исследование представляет собой ключевой шаг к этой цели», — сказала соавтор исследования Рэйчел Фернс.
Расшифровка молекулярной структуры вирусной полимеразы закладывает основу для разработки методов лечения.
«Это новое понимание может помочь нам определить функциональные свойства структуры полимеразы, которые можно использовать в качестве мишеней для лекарств», — сказал соавтор Джонатан Абрахам.
Определив структуру фермента, ученые детально изучили, как разные его части влияют на выполняемые им функции. Понимание ролей этих частей и их способности принимать разные положения дает ключевые подсказки для блокирования размножения вируса.
Эксперименты проводились двумя способами:
- Полимераза была очищена, и ее структура определена с помощью криоэлектронной микроскопии — метода, позволяющего визуализировать структуру биологических образцов на уровне отдельных молекул.
- В полимеразе индуцировали мутации и наблюдали, как мутировавшая полимераза ведет себя в клетках, чтобы понять влияние мутаций на ее функцию.
«Выявив уникальные и общие характеристики полимераз вируса Нипах по сравнению с другими вирусными полимеразами, наше исследование дает критически важную информацию, которая может способствовать разработке антивирусных препаратов широкого спектра действия», — сказал соавтор Хису Ким.
Исследователи отмечают, что существует один перспективный пероральный препарат-кандидат, разработанный учеными из Университета штата Джорджия, который действует против родственных вирусов Нипах, но не против самого вируса Нипах.
Чтобы понять, почему этот кандидат неэффективен против вируса Нипах, ученые провели моделирование, чтобы проверить, могут ли определенные структурные изменения вирусной полимеразы улучшить способность препарата связываться с вирусом.
Была идентифицирована конкретная часть вирусной полимеразы, которая может стать мишенью для лекарств. Это, в свою очередь, может помочь в разработке низкомолекулярных ингибиторов, которые нарушают работу вирусной полимеразы и делают вирус Нипах уязвимым для лечения.
«Мы надеемся, что наши выводы вызовут интерес и стимулируют дополнительные исследования, позволяя получить новое представление о смертельном патогене», — сказал соавтор Сайд Ху.