Изменения в гене TRPC5 вызывают ожирение и послеродовую депрессию

Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, Кембриджского университета и других институтов обнаружили, что изменения в человеческом гене TRPC5 вызывают ожирение и послеродовую депрессию.

Исследования на клетках, животных моделях и людях показали, что TRPC5 действует на различные популяции нейронов в гипоталамусе — области мозга, регулирующей множество врожденных форм поведения, включая питание, тревожность, социализацию и материнскую заботу. Результаты, опубликованные в журнале Cell, идентифицируют TRPC5 как диагностический маркер ожирения и послеродовой депрессии, а также указывают на потенциальные терапевтические стратегии.

Исследование началось с обнаружения, что X-хромосомы двух неродственных мальчиков с интенсивным пищевым поведением, тяжелым ожирением и другими нарушениями поведения были лишены небольшого фрагмента, включающего ген TRPC5. Их матери страдали ожирением, тревожностью и послеродовой депрессией. Выяснилось, что они были носительницами — одна из их двух X-хромосом не содержала гена TRPC5.

Связь с мозгом

Предыдущие исследования на мышах показали, что нарушение гена Trpc5 в мозге вызывает ожирение из-за увеличения потребления пищи и снижения расхода энергии.

В текущем исследовании объединение экспертизы лабораторий (базовые и генетические исследования на животных в лаборатории Сюй и генетика человека, клинические исследования в лаборатории Фаруки) позволило показать, что TRPC5 является важным регулятором ожирения, послеродовой депрессии и других форм поведения.

Для изучения механизмов, лежащих в основе характеристик у людей с дефектным геном TRPC5, исследователи создали мышиную модель, несущую дефектный вариант этого человеческого гена.

• Самцы мышей с этой мутацией набирали вес на диете с высоким содержанием жиров и проявляли тревожность, повышенную возбудимость и сниженную общительность.
• Самки мышей с мутацией демонстрировали депрессивное поведение после родов и нарушенное взаимодействие с потомством. При этом девственные самки с мутацией такого поведения не проявляли.

Эти исследования показывают, что характеристики, наблюдаемые у людей с дефектным геном TRPC5, также присутствовали в мышиной модели, и устанавливают, что TRPC5 регулирует спектр врожденных форм поведения у млекопитающих.

Механизмы действия гена

Действие гена, по-видимому, затрагивает как минимум два различных типа клеток мозга в гипоталамусе: нейроны Pomc и окситоциновые нейроны.

Нейроны Pomc в дугообразном ядре гипоталамуса помогают регулировать массу тела, снижая потребление пищи; около 90% этих клеток экспрессируют Trpc5. Генетическое нарушение Trpc5 ухудшало способность нейронов Pomc снижать аппетит у мышей.

Окситоциновые нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH) у мышей также демонстрировали высокий уровень экспрессии Trpc5. Эта группа нейронов регулирует энергетический баланс, реакцию на стресс, эмоции и социальное поведение, включая связь мать-младенец.

Удаление гена Trpc5 из окситоциновых нейронов PVH у мышей вызывало тяжелое переедание и ожирение у обоих полов, а также послеродовое депрессивное поведение и снижение материнской заботы у самок. С другой стороны, сверхэкспрессия функционального гена в нейронах мышей с дефектным геном улучшала эти состояния. Результаты показывают, что эти генетически закодированные врожденные материнские формы поведения опосредованы Trpc5 в окситоциновых нейронах.

Клиническое значение

Полученные данные не только улучшают понимание генетической основы и нейронных механизмов ожирения и послеродовой депрессии, но и имеют прямое клиническое значение, продвигая диагностическую практику. Работа поддерживает скрининг на TRPC5 для клинической диагностики этих состояний.

Открытие ключевой роли TRPC5 предполагает, что стратегии, направленные на этот белок, могут потенциально привести к новым методам лечения.

Авторы предполагают, что поскольку переедание и ожирение при дефиците TRPC5 опосредованы нарушением активации нейронов Pomc, это расстройство может лечиться агонистом рецептора MC4R — препаратом, лицензированным для лечения генетических синдромов ожирения.

Агонисты рецепторов окситоцина или генная терапия для восстановления экспрессии TRPC5 в специфических областях гипоталамуса являются потенциальными терапевтическими стратегиями для людей с послеродовой депрессией.