Как устойчивые микробы транспортируют токсины на молекулярном уровне
Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам — серьёзная проблема в медицине. Число устойчивых микробов растёт экспоненциально, и инфекции, которые считались побеждёнными, вновь становятся смертельно опасными. Ситуацию усугубляет появление микробов, устойчивых сразу к нескольким антибиотикам.
Один из механизмов защиты микробов — активный вывод токсичных веществ из клетки до того, как они нанесут вред. Для этого используются специальные мембранные транспортные белки. У эукариотических микробов (например, грибов) эту роль выполняют ABC-транспортёры («ATP-binding cassette»), которые экспортируют токсины, расщепляя клеточный переносчик энергии ATP.
В публикации в Nature Communications немецко-британская исследовательская группа под руководством проф. Лутца Шмитта из Института биохимии HHU представила трёхмерную структуру дрожжевого ABC-транспортёра Pdr5 в нескольких функциональных состояниях. Структуры были определены с помощью крио-электронной микроскопии отдельных частиц, которая позволяет изучать биологические молекулы в их естественной форме с высоким разрешением после быстрой заморозки.
Исследователи не только показали, что Pdr5 играет центральную роль в создании устойчивости, но и локализовали сайт связывания лекарств и описали цикл транспорта.
Более 30 лет Pdr5 служит моделью для PDR-белков патогенных грибов, таких как Candida albicans (возбудитель кандидоза). Новые данные объясняют, как один мембранный белок может предотвращать попадание в клетку структурно разнообразных молекул или эффективно выводить их. Эти знания можно использовать для целенаправленной разработки новых препаратов против устойчивости.
Рабочая группа проф. Шмитта изучает механизм работы этого транспортёра почти 20 лет. Расшифровать структуру удалось в сотрудничестве с группой проф. Бена Луизи из Кембриджского университета. В исследованиях на базе HHU также участвовала группа проф. Хольгера Голке и Центр структурных исследований (под руководством д-ра Сандера Смитса).