Обнаружены новые потенциальные мишени для антибиотиков

Исследователи из Университета Умео (Швеция) и Гарвардской медицинской школы (США) под руководством профессора Фелипе Кавы обнаружили давно разыскиваемые белки, необходимые для поддержания структуры клеточной стенки бактерий. Эти белки представляют собой перспективную уязвимость для многих бактерий, которую можно использовать при разработке новых противомикробных препаратов. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Клеточная стенка, как кожа у животных, жизненно важна для бактерий. Многие эффективные антибиотики нацелены на белки, которые строят и обновляют эту структуру. Поскольку клеточная стенка находится снаружи от клеточной мембраны, её строительные блоки должны транспортироваться через эту мембрану из цитоплазмы, где они синтезируются.

Для этого переноса бактерии используют специализированный липидный переносчик — ундекапренилфосфат. После доставки и сборки строительных блоков этот липидный переносчик должен вернуться в цитоплазму, но белки, ответственные за его рециклинг, до сих пор были неизвестны.

Используя модельные патогены Vibrio cholerae и Staphylococcus aureus, учёные обнаружили, что за рециклинг липидных переносчиков (ундекапренилфосфата) отвечают два малоизученных семейства белков (DUF368 и DedA), широко распространённых во всех трёх доменах жизни.

Некоторые из этих белков требуются только в определённых условиях, что указывает на динамичное и регулируемое использование транспортеров в зависимости от среды. Важно, что рециклинг липидного переносчика жизненно важен для патогенеза V. cholerae, что делает его перспективной мишенью для новых антимикробных средств.

Мотивированные скринингом in vivo факторов колонизации кишечника V. cholerae, исследователи идентифицировали мультипроходный мембранный белок, содержащий консервативный домен неизвестной функции DUF368. Мутанты V. cholerae и S. aureus без соответствующих белков DUF368 плохо росли и демонстрировали морфологические дефекты, указывающие на их роль в биогенезе клеточной стенки и транспорте ундекапренилфосфата.

Хотя рециклинг липидного переносчика считается важнейшей функцией, мутанты DUF368 были наиболее уязвимы при щелочном pH, что указывало на существование других транспортеров для нейтральной и кислой среды. Скрининг на синтетическую летальность выявил белок семейства DedA как дополнительную транслоказу ундекапренилфосфата.

Условность работы разных транслоказ может поддерживать поток липидного переносчика в различных условиях, например, внутри и вне организма хозяина.

Рециклинг ундекапренилфосфата — ключевой этап в биосинтезе не только пептидогликана (основного структурного компонента клеточной стенки), но и других поверхностных гликополимеров, включая тейхоевые кислоты, некоторые модификации липополисахаридов и капсулы.

Таким образом, учитывая его широкую и критическую роль в поддержании клеточной поверхности, этот этап является идеальной мишенью для антимикробной терапии. При этом, хотя белки DUF368 есть только у бактерий и архей, члены семейства DedA широко представлены и у эукариот, включая человека. Это открытие может повлиять на понимание транспорта полипренилфосфатов у всех доменов жизни.