Генетическая основа устойчивости к противомалярийному препарату раскрыта

Крупнейшее на сегодняшний день полногеномное ассоциативное исследование малярийного паразита Plasmodium falciparum выявило сложную генетическую архитектуру, которая позволяет паразиту развивать устойчивость к нашему наиболее эффективному противомалярийному препарату — артемизинину. Результаты, опубликованные в Nature Genetics, могут помочь улучшить раннее обнаружение возникающей устойчивости к артемизинину.

Глобальное исследовательское сотрудничество проанализировало 1612 образцов из 15 локаций в Юго-Восточной Азии и Африке, обнаружив 20 мутаций в гене kelch13 — известном маркере устойчивости к артемизинину. Эти мутации, по-видимому, действуют совместно с набором фоновых мутаций в четырёх других генах, поддерживая устойчивость к артемизинину.

Наши данные свидетельствуют, что эти фоновые мутации возникли с ограниченным влиянием на устойчивость к артемизинину — до тех пор, пока не произошли мутации в гене kelch13. Это похоже на то, что мы видим с предраковыми клетками, которые накапливают генетические изменения, но становятся злокачественными только после приобретения критических драйверных мутаций, запускающих рост.

Разнообразие мутаций kelch13, связанных с устойчивостью, и постоянное появление новых вариантов затрудняет использование только этого гена в качестве маркера для генетического мониторинга.

Наблюдение за популяциями паразитов на предмет специфического генетического фона — в данном случае, фиксированного набора из четырёх чётко определённых мутаций в генах fd, arps10, mdr2 и crt — может позволить оценить вероятность появления новых мутаций, вызывающих устойчивость, в разных регионах. Это поможет нацелиться на зоны высокого риска ещё до того, как устойчивые паразиты закрепятся.

Мы находимся в переломном моменте для контроля над малярией. Хотя смертность от малярии сократилась вдвое, этот прогресс под угрозой, если артемизинин перестанет быть эффективным. Нам необходимо использовать все доступные инструменты для защиты этого препарата. Мониторинг паразитов на предмет фоновых мутаций может обеспечить систему раннего предупреждения для выявления районов, подверженных риску устойчивости к артемизинину.

Исследователи также обнаружили новые ключи к пониманию того, как устойчивость к артемизинину развивалась в Юго-Восточной Азии. Сравнивая паразитов из Камбоджи, Вьетнама, Лаоса, Таиланда, Мьянмы и Бангладеш, учёные обнаружили, что распределение различных мутаций kelch13 локализовано в относительно чётко определённых географических областях.

Хотя устойчивые к артемизинину паразиты, по-видимому, мигрировали через национальные границы, это происходило в ограниченных масштабах. Более того, самая распространённая мутация kelch13, C580Y, по-видимому, возникала независимо несколько раз. Примечательно, что паразиты вдоль границы Таиланда и Мьянмы приобрели эту мутацию отдельно от паразитов в Камбодже и Вьетнаме. Ключевым моментом является то, что популяции паразитов в обоих регионах обладают фоновыми генетическими мутациями, хотя они явно генетически различны.

Остаётся много неотвеченных вопросов. Мы ещё не знаем роль этих фоновых мутаций. Некоторые могут не влиять на лекарственную устойчивость напрямую, а скорее создавать среду, в которой мутации устойчивости переносятся. Поскольку ген kelch13 почти не менялся за 50 миллионов лет эволюции Plasmodium, можно предположить, что этот ген важен для выживания паразита. Следовательно, мутации в kelch13 могут серьёзно ослаблять мутантные паразиты, ставя под угрозу их выживание, если только какое-то другое изменение не сможет противодействовать этому негативному эффекту.

Мутации в гене kelch13 присутствовали, но были редки в Африке, не были связаны с устойчивостью к артемизинину и не имели генетического фона, присутствующего у устойчивых паразитов в Юго-Восточной Азии. Это даёт некоторую уверенность органам общественного здравоохранения, работающим над предотвращением распространения устойчивости к артемизинину в Африке, где происходит большинство смертей от малярии.

Эти данные служат напоминанием о том, насколько важны программы эпиднадзора и ликвидации. В настоящее время устойчивость к артемизинину, по-видимому, в значительной степени ограничена Юго-Восточной Азией, но ситуация может измениться по мере продолжения эволюции популяции паразитов. Связывая геномные данные с клиническими, мы развиваем лучшее понимание множественных генетических факторов, вовлечённых в возникновение устойчивости, и это начинает давать жизненно важные подсказки о том, как предотвратить её распространение.