Новые пептиды митохондриального происхождения демонстрируют свои возможности

Геном митохондрий, описанный в учебниках, оказался гораздо сложнее, чем считалось ранее. Яркий пример — многофункциональный пептид humanin, двойное кодирование которого обнаружено глубоко внутри гена 16S рибосомной РНК (рРНК) в митохондриальной ДНК (мтДНК). Лаборатория Пинхаса Коэна была одной из трёх, одновременно открывших humanin в ходе скрининга белков, потенциально вовлечённых в болезнь Альцгеймера, сигнализацию IGF-1 и апоптоз.

Группа Коэна опубликовала в Cell Metabolism отчёт о другом пептиде митохондриального происхождения, на этот раз закодированном в гене 12S рРНК, который также обладает полезными свойствами. Этот пептид длиной всего 16 аминокислот, названный MOTS-c (mitochondrial open reading frame of RNA-c), показал сильное влияние на ожирение и инсулинорезистентность.

Происхождение и трансляция пептидов

Окончательная длина humanin зависит от места его синтеза. Если он произведён внутри матрикса с использованием митохондриального аппарата трансляции, его длина составит 21 аминокислоту. Если синтез происходит в цитозоле вне митохондрий, длина будет 24 аминокислоты. Из митохондрий в цитозоль могут транспортироваться как тРНК, так и рРНК, однако механизм и логика этого процесса пока не ясны.

Ядерное или митохондриальное происхождение?

Авторы рассматривали возможность ядерного происхождения коротких пептидов, в частности MOTS-c, из-за известного феномена переноса мтДНК в ядро (NUMT). Однако поиски с помощью BLAST не выявили NUMT-производных пептидов с полной гомологией к MOTS-c. При этом поиск по EST (expression sequence tags) обнаружил несколько мРНК-последовательностей, гомологичных локусу митохондриальной 12S рРНК.

Ситуация неоднозначна. Например, у крыс нет NUMT-последовательностей для MOTS-c, что делает мтДНК его единственным источником. Для humanin (у крыс гомологичный пептид назван 'rattin') другие исследования обнаружили не менее 10 ядерно-кодируемых 'humanin-подобных' пептидов, экспрессируемых в тканях человека. Для коротких пептидов сложно однозначно утверждать, являются ли они результатом NUMT или конвергентной эволюции последовательностей.

Биосинтез и функция MOTS-c

Трансляция MOTS-c обязательно происходит в цитоплазме по стандартному генетическому коду, так как использование митохондриального генетического кода давало бы тандемные старт- и стоп-кодоны. Авторы предполагают, что полиаденилированная транскрипция MOTS-c экспортируется из митохондрий.

Влияние MOTS-c на ожирение и диабет связано, по их данным, с изменением экспрессии генов ферментов, участвующих в фолат-метиониновом цикле и de novo синтезе пуринов. Эти результаты получены с помощью микрочипового анализа и метаболомического профилирования.

Значение открытий

Полная сложность генетического кода мтДНК, которая теперь раскрывается, отражает уникальные системы бактериальных предков митохондрий. Понимание всего митохондриального транскриптома, включая множество малых РНК, позволит лучше оценивать последствия таких вмешательств, как митохондриальный перенос при создании "эмбрионов от трёх родителей". В эту дискуссию необходимо включать и оценку эффектов новых спорных методов редактирования генома, применяемых непосредственно к митохондриям.