Удаление гена — причина аномалии в клетках рака крови

Разгадана загадка, почему контрольные центры (ядра) некоторых клеток рака крови имеют отчетливо странную форму.

Эти новые данные дают подсказки о происхождении и прогрессии этих видов рака и могут предложить способы более ранней диагностики и лечения определенных лейкозов.

Эти сжатые посередине ядра, напоминающие очки-пенсне, называются аномалией Пельгера-Хюэта. Впервые их наблюдали под микроскопом в 1928 году. Проверка на эту клеточную аномалию давно помогает клиническим лабораториям диагностировать лейкозы и миелодиспластический синдром — заболевание кроветворных клеток в костном мозге.

Хотя это структурное изменение внутри клеток крови указывает на возможный рак, до недавнего исследования никто не знал, что его вызывает.

В журнале Cell Stem Cell онкобиологи сообщают об открытии генетической мутации, стоящей за этой клеточной аномалией.

«Первичная диагностика многих видов рака, даже в эпоху геномной медицины, по-прежнему сосредоточена на внешнем виде клеток под микроскопом», — сказал доктор Сергей Дулатов, доцент кафедры медицины в отделении гематологии Медицинской школы Вашингтонского университета и старший исследователь в недавнем генетическом исследовании, выполненном совместно несколькими учреждениями.

Мазки Папаниколау, по его словам, — лишь один из примеров скрининга рака, который ищет ядра неправильной формы в клетках пациента.

Один из исследовательских интересов Дулатова — злокачественные заболевания нейтрофилов, белых кровяных телец, борющихся с инфекцией. Он и его команда хотели добраться до молекулярных корней этих видов рака. Они предположили, что в геноме более примитивных клеток-предшественников (стволовых клеток), которые дают начало линиям клеток крови, скрывается нечто.

Что определяет судьбу этих клеток-предшественников, приводя к появлению раковых клеток вместо нормальных нейтрофилов? Пока они еще находятся в мультипотентном состоянии и способны дать начало любому из множества типов клеток крови, клетки-предшественники нейтрофилов, эритроцитов или тромбоцитов называются миелоидными клетками.

Сами миелоидные клетки иногда могут демонстрировать аномальные, предраковые изменения. Исследователям в этом недавнем исследовании удалось заподозрить потерю ядерного ламина B1, кодируемого на хромосоме 5q. Он часто удаляется в клетках, исследованных из аномально растущей миелоидной ткани. Данные этого исследования позволяют предположить, что эта потеря виновата в деформированных ядрах.

Дулатов пояснил: «Ламины — это белки, выстилающие внутреннюю часть ядра, и они мутированы при наследственных заболеваниях — наиболее известна прогерия, болезнь ускоренного старения». Производство белков ламина также часто нарушается при раке.

«Мы показали, что потеря ядерного ламина B1 вызывает дефекты в морфологии ядра и в человеческих гематопоэтических [кроветворных] стволовых клетках, связанных со злокачественностью», — отметили исследователи.

Его группа далее детализировала, что дефицит ламина B1 изменяет организацию генома. Это, в свою очередь, вызвало экспансию кроветворных стволовых клеток, смещение в сторону их превращения в миелоидные клетки, нестабильность генома из-за дефектного ремонта повреждений ДНК и другие проблемы, создающие почву для рака.

Они также показали, что аномальные ядра в клетках предраковых миелоидных разрастаний у пациентов были связаны с делециями в хромосоме 5q, затрагивающими область ламина B1.

По словам исследователей, потеря ламина B1 была как необходимой, так и достаточной для возникновения аномалии Пельгера-Хюэта. Ученые также смогли связать эту аномальную форму ядра с определением судьбы клеток-предшественников и кроветворных стволовых клеток через организацию генома.

Согласно исследователям, исследование также указывает на ядерный ламин B1 как на главный регулятор спецификации клеточной судьбы в кроветворных стволовых клетках, целостности генома и морфологии ядра.

Подводя итог недавнему открытию, Дулатов сказал: «Мы показываем, что делеция ламина B1 вызывает изменения в функции стволовых клеток, форме ядра и прогрессировании лейкоза. Наше исследование обнаруживает мутации ламина при раке и демонстрирует, что эти мутации ответственны за ядра странной формы, которые озадачивали и помогали патологоанатомам распознавать рак на протяжении последнего столетия».

Последние геномные данные и их последствия для аномальных преобразований в кроветворных клетках могут быть важны для будущего лечения лейкозов. Присутствие этих изменений, по словам исследователей, может быть ранним биомаркером рака, обнаружение которого может позволить более раннюю диагностику и лечение лейкозов.