Фермент, предотвращающий избыточную воспалительную гибель клеток
Исследование под руководством WEHI выявило новый фермент, участвующий в контроле гибели клеток. Открытие может привести к улучшению методов лечения ряда воспалительных заболеваний, рака и вирусных инфекций.
Обнаружение предлагает новый способ регуляции процесса гибели клеток при таких воспалительных заболеваниях, как псориаз и воспалительные заболевания кишечника, которые возникают из-за избыточной гибели клеток. Также это может помочь в будущем снизить тяжесть течения вирусов, таких как COVID-19.
Воспалительная гибель клеток — важная часть иммунного ответа организма. Однако, будучи неконтролируемой, она может привести к вредному воспалению в здоровых органах и тканях, что подпитывает воспалительные заболевания.
Коллаборация под руководством WEHI с участием исследователей из Цюрихского университета, Мельбурнского университета, Института медицинских исследований Хадсона и Университета Монаша обнаружила, что фермент танкираза-1 использует «сахарную метку» для предотвращения избыточной гибели клеток.
Это открытие может иметь значение для пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, вызванными нерегулируемой гибелью клеток, такими как псориаз и ревматоидный артрит. Оно также может повлиять на пациентов с воспалительными формами рака, например, раком кишечника, где гибели клеток, наоборот, слишком мало.
Результаты, опубликованные в Science Advances, могут помочь в разработке лучших вариантов лечения инфекций, хронических воспалительных заболеваний и некоторых видов рака в будущем. Исследование возглавляли ученые WEHI доктор Лин Лю, доктор Наджуа Лалауи и профессор Джон Силк.
«Храм судьбы»
Исследование было сосредоточено на белке TNFR1, который находится на поверхности наших клеток и может индуцировать образование белкового комплекса, вызывающего гибель клеток.
Клетки имеют множество механизмов для борьбы с патогенами, с которыми вирусы пытаются взаимодействовать, чтобы выжить. Наши клетки запускают комплекс смерти TNFR1, если обнаруживают такое патогенное вмешательство.
Профессор Джон Силк сравнил это с «храмом судьбы»: «Подобно тому, как храм судьбы пытается поймать Индиану Джонса, вирус в этом сценарии — менее удачливый охотник за сокровищами. Наши клетки эволюционировали до такой степени, что они убивают себя, когда обнаруживают патоген, чтобы защитить организм. Поскольку таким патогенам, как вирусы, для репликации нужна живая клетка, "храм судьбы", созданный нашими клетками, является очень эффективным способом остановить вирусную инфекцию».
Ключевая сахарная метка
Ведущий автор доктор Лин Лю сообщил, что команда использовала масс-спектрометрию для идентификации фермента танкиразы-1 в комплексе смерти TNFR1.
«Выделив комплекс смерти TNFR1 из клетки, мы смогли точно показать, как танкираза-1 влияет на гибель клеток, и результаты нас удивили. Хотя мы много лет знали, что танкираза-1 играет роль в стимулировании роста клеток, наше исследование впервые связывает этот фермент с опосредованной TNFR1 воспалительной гибелью клеток».
Исследователи обнаружили, что фермент играет ключевую роль в удалении комплекса смерти TNFR1.
«Мы обнаружили, что танкираза-1 присоединяет молекулы сахара, называемые рибозой, к компонентам комплекса смерти TNFR1, что действует как метка, запускающая удаление белкового комплекса. Эта сахарная метка необходима для удаления этого комплекса и предотвращения избыточной гибели клеток».
Усиление терапевтического потенциала
Избыточная вирус-индуцированная гибель клеток также связана с тяжестью заболевания. Используя белок SARS-CoV-2, команда показала, как некоторые вирусы могут непреднамеренно запускать комплекс смерти и процесс гибели клеток.
Доктор Наджуа Лалауи заявила, что открытие может привести к разработке способов снижения тяжести некоторых вирусов в будущем.
«В здоровых, неинфицированных клетках танкираза-1 присоединяет сахарную группу к комплексу смерти TNFR1, чтобы остановить его убийственные способности. Но во время инфекций вирус производит белок, который может удалить сахарную группу, что помогает высвободить убийственный потенциал комплекса».
Также известно, что танкираза-1 играет роль в развитии некоторых видов рака, и препараты, ингибирующие ее функцию, в настоящее время проходят доклинические испытания.
Доктор Лалауи отметила, что открытие роли фермента в гибели клеток может привести к лучшим вариантам лечения пациентов с некоторыми воспалительными формами рака.
«Мы предполагаем, что противотанкиразные препараты в будущем могут быть специфически нацелены на раковые клетки, экспрессирующие TNF, поскольку тогда препараты будут одновременно останавливать рост раковых клеток и запускать их гибель, что потенциально повысит их эффективность. Наши результаты закладывают научную основу, которая может привести к улучшению будущих методов лечения не только некоторых видов рака, но и хронических воспалительных состояний».