Противоревматический металлопрепарат может "воскресить" антибиотики "последнего резерва" для борьбы с супербактериями

Исследовательская группа под руководством профессора Хунчжэ Суня из Университета Гонконга (HKU) обнаружила, что противоревматический золотосодержащий препарат ауранофин (AUR) может восстановить чувствительность к антибиотикам "последнего резерва" для лечения инфекций, вызванных полирезистентными супербактериями.

Результаты опубликованы в Nature Communications, на них подана патентная заявка в США.

Проблема устойчивости

Устойчивость к антибиотикам — одна из крупнейших проблем общественного здравоохранения. В США ежегодно фиксируется не менее 2,8 млн инфекций, устойчивых к антибиотикам.

• β-лактамные антибиотики (цефалоспорины, карбапенемы) теряют эффективность из-за бактериальных ферментов металло-β-лактамаз (MBL).
• Антибиотик "последнего резерва" колистин (COL) вновь стал терапевтическим вариантом, но его эффективность также снизилась из-за появления в 2015 году фермента мобильной устойчивости к колистину (MCR).
• Из-за структурных различий между MBL и MCR крайне сложно разработать общую терапию против патогенов, продуцирующих оба фермента.

Ключевые результаты

Исследователи ранее обнаружили, что препарат висмута подавляет активность MBL. Новое исследование показало, что ауранофин (AUR) способен восстанавливать эффективность как карбапенемов (например, меропенема, MER), так и колистина (COL).

• Механизм действия: AUR полностью ингибирует гидролитическую активность MBL, воздействуя на остаток цистеина в активном центре фермента. Он также нарушает функцию MCR-1, воздействуя на фосфорилированный остаток Thr285 через механизм вытеснения металла.
• Эффект в комбинации: Новая комбинированная терапия позволяет снизить дозу MER или COL в 32–64 раза для достижения того же уровня эффективности против супербактерии E. coli CKE (клинический изолят, продуцирующий MBL и MCR). Это также значительно замедляет развитие устойчивости.
• Результаты на модели мышей: Комбинация AUR и COL высокоэффективна против полирезистентных бактерий в модели перитонита. Совместное введение AUR восстановило эффективность COL in vivo, снизив количество Klebsiella pneumoniae, продуцирующей MCR-1, в печени и селезенке мышей более чем в 10 раз по сравнению с одним антибиотиком. Все мыши, системно инфицированные супербактерией E. coli CKE, выжили после 5-дневного лечения комбинацией AUR-COL.

"Учитывая хорошо задокументированную безопасность AUR для человека, этот и родственные препараты золота как двойные ингибиторы MBL и MCR значительно расширят терапевтические возможности лечения инфекций, вызванных полирезистентными супербактериями", — сказал профессор Сунь.