Нужна ли мРНК липидная оболочка для работы вакцины?
Лаборатория Утиды из Инновационного центра наномедицины продемонстрировала, что внутрикожное введение чистой мРНК (naked mRNA) без защиты наночастицами вызывает устойчивый иммунный ответ против SARS-CoV-2 у мышей и приматов. мРНК считается высоко нестабильной и обычно требует для введения капсулы, например, липидных наночастиц (LNPs).
Представленный метод — первая вакцина на основе чистой мРНК, показавшая профилактику против SARS-CoV-2. Без использования LNPs, которые с высокой вероятностью вызывают системные побочные эффекты, эта вакцина может позволить повторное дозирование. Сейчас она готовится к клиническим испытаниям. Подробные результаты исследования будут опубликованы в Molecular Therapy.
Текущие мРНК-вакцины ассоциируются с побочными реакциями, в основном из-за LNPs, которые доставляют мРНК. LNPs обладают иммуностимулирующими свойствами и могут покидать место инъекции, вызывая системные воспалительные реакции. Однако LNPs выполняют ключевые функции: [I] защита мРНК от деградации и доставка в клетки, [II] миграция в лимфоузлы для доставки мРНК в иммунные клетки, [III] стимуляция иммунной системы. Данное исследование направлено на получение этих функций без LNPs.
Исследование предлагает простой и безопасный дизайн — введение чистой мРНК. Для [Функции II] была выбрана кожа, более богатая иммунными клетками, чем мышечная ткань — текущее место введения мРНК-вакцин.
Для [Функции I] команда использовала Jet Injector, который облегчает доставку мРНК в клетки кожи с помощью физического стресса, вызванного струйным потоком. В репортерном исследовании Jet Injector улучшил эффективность доставки мРНК более чем в 100 раз по сравнению с обычной иглой и шприцем. Также мРНК оставалась в месте инъекции без обнаруживаемого системного распространения.
В то же время LNPs с мРНК после внутрикожного введения мигрировали в печень, селезенку и другие органы, вызывая там воспаления. Воспаление в месте инъекции при новом методе было очень слабым, тогда как LNPs вызывали инфильтрацию воспалительных клеток и некроз тканей.
Сначала команда продемонстрировала эффективность вакцинации чистой мРНК на модельном антигене. Jet Injector резко улучшил эффективность выработки антител до уровня, сравнимого с LNPs при максимально переносимых дозах.
Интересно, что вакцина на основе чистой мРНК также эффективно увеличивала количество иммунных клеток, таких как CD4-положительные и CD8-положительные T-клетки, что критически важно для предотвращения тяжелых заболеваний.
Затем были проведены эксперименты с заражением вирусом после вакцинации чистой мРНК, нацеленной на спайковый белок SARS-CoV-2. Вакцинация значительно снизила количество вируса в легких и ослабила воспаление легких по сравнению с контрольной группой. Эта вакцина обеспечила макакам-крабоедам эффективность, сравнимую с мышиной, без значительных побочных реакций.
Механистический анализ показал:
- Для [Функции II]: чистая мРНК оставалась в месте инъекции и не мигрировала в лимфоузлы. Однако антиген-презентирующие клетки, захватившие мРНК на месте инъекции, мигрировали в лимфоузлы, что может способствовать эффективности вакцинации. Вакцина действительно вызвала созревание ближайшего лимфоузла.
- Для [Функции III]: Jet Injector вызывал транзиторное воспаление, локализованное в месте инъекции, что приводило к рекрутированию лимфоцитов. Инъекция чистой мРНК иглой и шприцем такого ответа не вызывала. Это позволяет предположить, что иммунная стимуляция Jet Injector может функционировать как Физический Адъювант для усиления эффективности вакцинации. Наблюдаемые местные воспалительные реакции исчезали в течение нескольких дней.
Вывод: Вакцина на основе чистой мРНК снижает системные побочные реакции (проблема LNPs) и индуцирует иммунитет, достаточный для защиты от инфекционных заболеваний. Это ведущее мировое достижение в профилактике инфекций с помощью одной только мРНК. Практически эта вакцина может стать платформой, позволяющей повторное дозирование с минимальными побочными реакциями. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования с целью клинических испытаний, запланированных на 2026 год.